تدریس مدرس پس از بازگشت به اصفهان، صبح‌ها در مدرسه جده کوچک،فقه و اصول و عصرها در مدرسه جده بزرگ، منطق و شرح منظومه و در روزهای پنجشنبه نهج البلاغه را تدریس می‌کرد.[۶] با ورود به تهران درس خود را در ایوان زیر ساعت در مدرسه سپهسالار آغاز کرد. وی در (۲۷ تیر ۱۳۰۴ش) تولیت این مدرسه را به عهده گرفت و برای اولین بار طرح امتحان طلاب را به مرحله اجرا درآورد و به منظور حسن اداره این مدرسه، نظام‌نامه‌ای تدوین کرد و امور تحصیلی طلاب را مورد رسیدگی قرار داد و سعی در احیا و آبادانی روستاها و مغازه‌های موقوفه مدرسه کرد.[۷] از معروف‌ترین شاگردان وی سید کمال‌الدین نوربخش دهکردی، محمد شریعت سنگلجی، میرزا ابوالحسن شعرانی، میرزا علی آقا شیرازی، مهدی الهی قمشه‌ای، بدیع الزمان فروزانفر، سید مرتضی پسندیده و جلال الدین همائی بودند. صبح ۷ آبان ۱۳۰۵ش هنگامی که مدرس برای تدریس به سوی مدرسه سپهسالار رهسپار گشت، در خم کوچه‌ای از پشت سر و جلو و نیز پشت‌بام او را هدف گلوله قرار دادند اما مدرس با ترفندی جان سالم بدر برد. در آبان ۱۳۰۶ش حاج آقا نورالله اصفهانی، عالم با نفوذ اصفهان، همراه شماری از روحانیان آن شهر در اعتراض به برخی برنامه‌ها و اقدامات رضاخان به قم مهاجرت کرد و از علمای سراسر کشور نیز خواست تا به منظور اعلام همدردی و اعتراض به رضاخان به قم مهاجرت کنند. مدرس اقدام آنان را تأیید و با آنها اظهار همدردی و همکاری کرد.