مبارزات سیاسی ‌آیت‌ الله حسین غفاری از نیمه دوم سال 1341 هجری شمسی آغاز شد. در جریان نهضت عمومی علما در این سال، آیت‌الله غفاری نیز در مسجد الهادی ـ که امامت آن را برعهده داشت ـ سخنرانی هایی را علیه تصویب لایحه انجمن های ایالتی و ولایتی ایراد کرد. پس از آن‌ که محمدرضا پهلوی با طرح «انقلاب سفید» اصلاحات آمریکایی خود را آغاز و بر مخالفت با مبانی مذهبی پافشاری‌کرد، علما و مراجع به رهبری امام خمینی(ره) عید نوروز سال 1342 را تحریم کردند و در این میان  آیت‌ الله غفاری نیز اعلامیه‌ای را در حمایت از این تحریم صادر کرد. پس از سخنرانی تاریخی امام خمینی(ره) در عصر عاشورای سیزدهم خرداد 1342 حکومت شاه در واکنش به این سخنرانی، حضرت امام و علمای دیگری را دستگیر کرد که آیت الله حسین غفاری از جمله آنها بود. مبارزات سیاسی این عالم مجاهد علیه رژیم منحوس پهلوی سالها ادامه یافت تا این که سرانجام در تیرماه سال 1353 هجری شمسی ساواک بار دیگر او را دستگیر کرد.