در جریان قیام ۱۵ خرداد ۱۳۴۲ فعالانه شرکت نمود و پس از سرکوب خونین قیام، به همراه چند تن از همفکرانش به نگارش و تکثیر مخفیانه اعلامیه، بر ضد رژیم شاه اقدام کرد. همچنین به امضا گرفتن از فضلای حوزه‌های علمیه قم و سایر شهرستان‌ها در اعلامیه‌های جمعی ضد رژیم مبادرت می‌نمود.
محمدعلی منتظری در اول فروردین ۱۳۴۵، پس از پخش اعلامیه در حرم مطهر حضرت معصومه (سلام‌الله‌علیها)، دستگیر و زندانی شد و شکنجه‌های فراوان دید و سپس در دادگاه نظامی به سه سال زندان محکوم گردید. وی در طول دوران محکومیت به مطالعات تئوریک خود ادامه داد و درضمن، به تکمیل زبان انگلیسی خویش پرداخت و بارها پیرامون مسائل عقیدتی و سیاسی با رهبران و نظریه پردازان مذهبی و چپی بحث‌های طولانی داشت و به این نتیجه رسید که مبارزان مسلمان، پیش از هر چیز نیازمند تشکلات منسجم سیاسی هستند.